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松鼠饲养员死因之谜:致命性病毒性脑炎

浏览次数: 日期:2015-08-05

据报道 2011-2013 年,有 3 例杂色松鼠的饲养员因脑炎在发病后 2-4 个月死亡,那么是什么原因导致了如此快速进展的病情变化呢?研究者采用基因组测序的方法最终在松鼠和这 3 例患者的脑组织中发现了一种之前均未报道过的波纳病毒,暂时命名为杂色松鼠波纳病毒-1(VSBV-1)。近期 NEJM 杂志发表了由德国学者 Beer 教授等报道的这 3 例患者的具体发病情况,一起来看下。

病例描述:

3 例患者年龄分别为 63、62 和 72 岁,临床表现包括发热、寒战;进行性精神运动迟缓;意识混乱;步态不稳;肌阵挛、眼肌麻痹;最终进展至昏迷状态。这 3 例患者既往均有内科疾病病史,包括高血压、糖尿病或肥胖等。病程中出现了双侧小腿静脉血栓栓塞,并有 2 例患者最终出现肺栓塞。

脑脊液分析显示细胞数增多;头颅影像学显示大脑皮层和基底节水肿性病灶,并且累及脑膜,与病毒性感染表现一致(图 1A 和 B)。各种方法在患者生前均未检测到任何感染性病原体。3 例患者均入住 ICU 治疗,并使用了机械通气装置。尽管患者均接受了高强度的广谱抗病毒治疗,最终还是不治身亡。

 


1. 患者头颅磁共振成像

 A(上图)为第 2 例患者 T2 加权 Flair 像,显示左侧基底节和枕叶异常高信号(箭头所示);图 B(下图)为第 3 例患者的 T1 加权冠状位成像,显示脑膜强化(箭头所示)。

受累脑组织的活检和尸检结果分析显示脑组织水肿、坏死,伴有胶质细胞激活以及淋巴细胞浸润;但未见异常病毒包涵体或者任何微生物病原体。采用免疫组化染色可显示病毒抗原(图 2),基因测序分析证实为波纳病毒的一种。3 例患者详细的病史资料、临床症状以及实验室检查结果见表 1。请注意:3 例患者中有 2 例患者被松鼠抓挠过,1 例患者被松鼠咬过。


2. 采用免疫组化分析法检测到病毒抗原

A、C、E 为松鼠组织,图 B、D、F 为人体组织,免疫组化染色显示存在波纳病毒蛋白 X、P 以及 N 的抗原特异性单克隆抗体。神经元、胶质细胞以及神经纤维网中也可观察到病毒抗原,胞浆和胞核中均存在。

表 1. 患者临床特征、症状以及检查结果

 

讨论:

3 例患者均有相似的中枢神经系统(CNS)症状,并且均因为进行性脑膜脑炎或脑炎而死亡;在病程中 3 例患者均出现了双侧小腿静脉血栓形成,但原因尚不清楚。

Borna 病是一种主要累及马和羊的感染性疾病,Borna 病病毒(BoDV)是一种主要侵蚀神经系统的病毒,包括神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞以及室管膜细胞等。在自然感染的宿主中,可同时累及情绪、感官、感觉以及运动和自主神经系统,90% 受感染的动物会出现致命性后果。

BoDV 样的病毒与致命性腺胃扩张性疾病相关,主要发生在鹦鹉中。此外,人体以及其他物种中也发现了内源性 BoDV 样序列的片段。然而,基于 PCR 的结果以及对 RNA 全基因组分析和抗体分析,本文报道的 3 例患者均不太可能为内源性 BoDV 样序列的片段。

在上世纪九十年代左右,有关 BoDV 是否为一种人畜共患疾病的病原体尚存在争议。一些研究也在质疑 BoDV 诱导的临床疾病是否真的会在人体中发生,普遍共识认为确实不存在。而 VSBV-1 病毒与经典的 BoDV 不同,本文中 3 例患者中检测到的 RNA 含量以及抗原量均很高。因此,本研究中叙述的人体感染与既往研究不同,VSBV-1 病毒是一种通过杂色松鼠传播的既往未报道过的人畜共患的病原体。

本研究中,所有 3 例患者均为松鼠饲养员,且均存在与松鼠的密切接触史;其中 2 例患者的家属称患者身上都有松鼠抓咬的皮肤损伤。然而,该病毒从松鼠到人体的传播途径目前尚不清楚。在松鼠的口咽拭子样本中检测到较高的病毒 RNA 含量支持可能是通过抓咬传播。Borna 病的流行病学目前尚不清楚,在自然界中也有可能是通过呼吸道传播。

需要注意的是,所有 3 例患者年龄均超过 60 岁,且既往均存在内科疾病病史,这可能意味着这些伴发的疾病使得患者对这种不同寻常的病原体易感性增加。此外,尚不清楚松鼠携带的 VSBV-1 病毒是否是来自拉丁美洲或者是其他小型的哺乳动物身上(比如牛或羊)。

总之,VSBV-1 是一种来自杂色松鼠的人畜共患性波纳病毒,与 3 例人体致命性中枢神经系统感染相关。未来需要更多的研究,包括在动物和人体内进行血清流行病学研究以及分子学研究,尤其是针对那些病因不明的脑炎或脑膜脑炎患者。

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